Desde que o filósofo alemão Ludwig Feuerbach cunhou a célebre afirmação de que “o homem é o que come”, há quase dois séculos, a ciência vem confirmando, de forma consistente, o papel central da nutrição na determinação da saúde humana. No entanto, esse protagonismo da alimentação se manifesta hoje em um cenário paradoxal. Enquanto grandes contingentes populacionais ainda enfrentam a subnutrição e a chamada “fome oculta”, caracterizada por deficiências de micronutrientes, sociedades ocidentais convivem com o excesso de energia na dieta, padrões alimentares desequilibrados e baixos níveis de atividade física — fatores que elevam significativamente o risco de doenças crônicas não transmissíveis (DCNT), como obesidade e diabetes.
Esse contraste torna-se ainda mais alarmante quando observado na infância e na adolescência. Em 2022, globalmente, 149 milhões de crianças com menos de cinco anos apresentavam atraso no crescimento, 45 milhões apresentavam emaciação (emagrecimento extremo) e 37 milhões apresentavam sobrepeso ou obesidade. Aproximadamente 50% das mortes nessa faixa etária são atribuídas à subnutrição, sobretudo em países de baixa e média renda. Paralelamente, pelo menos 50% das crianças menores de cinco anos também sofrem de deficiências de vitaminas e minerais em todo o mundo. Essas condições, frequentemente coexistentes e interdependentes, tendem a se prolongar ao longo do ciclo de vida, com impactos duradouros sobre a saúde.
Uma alimentação adequada nos primeiros anos de vida — capaz de suprir as necessidades energéticas e nutricionais e de favorecer um peso corporal saudável — é determinante para o desenvolvimento físico, cognitivo e mental, além de exercer influência decisiva sobre a saúde na vida adulta. Nesse contexto, a pesquisa científica em nutrição tem avançado para além do aporte energético, concentrando-se no papel de componentes dietéticos específicos, como proteínas e peptídeos bioativos e metabólitos secundários. Esses compostos apresentam propriedades imunomoduladoras, antioxidantes, osteoprotetoras, antilipidêmicas, antitrombóticas e antimicrobianas, ampliando a compreensão da alimentação como ferramenta terapêutica e preventiva.Em paralelo, cresce o interesse no desenvolvimento de métodos capazes de monitorar biomarcadores específicos, com o objetivo de orientar intervenções nutricionais mais precisas e eficazes.
É nesse contexto que a epigenética se destaca como um campo fundamental para compreender como fatores ambientais, especialmente a nutrição, influenciam a expressão gênica — o processo pelo qual os genes entram em funcionamento e a informação contida no DNA é utilizada pelo organismo para produzir proteínas e outras moléculas essenciais às atividades celulares. Os genes não atuam de forma contínua; eles podem ser ativados ou silenciados conforme as necessidades do organismo e em resposta a estímulos do ambiente, como a alimentação e o estilo de vida. A epigenética investiga justamente os mecanismos responsáveis por esse controle fino da atividade gênica, sem modificar a sequência do DNA, atuando como uma camada regulatória adicional na transição do genótipo para o fenótipo. Entre os principais mecanismos epigenéticos estão a metilação do DNA, as modificações das histonas — incluindo acetilação, metilação e fosforilação — e a ação de ácidos ribonucleicos não codificantes, como os microRNAs.
Embora essas marcas epigenéticas possam ser herdadas, elas são potencialmente reversíveis e altamente sensíveis a estímulos ambientais, fenômeno conhecido como plasticidade epigenética. A epigenética ambiental descreve justamente como fatores externos — como padrões alimentares, prática de atividade física e exposição a poluentes — influenciam esses mecanismos regulatórios. Em outras palavras, o estilo de vida deixa marcas biológicas duradouras, capazes de moldar o epigenoma e, consequentemente, a saúde ao longo do tempo.
Sabe-se que a nutrição materna, assim como os estímulos ambientais durante os períodos pré-natal e pós-natal inicial, pode induzir alterações epigenéticas permanentes, criando uma predisposição ao desenvolvimento de doenças na vida adulta. Apesar dos avanços nesse campo, ainda são escassos os estudos que investigam o papel da nutrição durante a infância e a adolescência na regulação epigenética após o primeiro ano de vida. Compreender esses mecanismos pode abrir caminho para intervenções nutricionais personalizadas, voltadas à prevenção ou ao manejo mais eficaz de doenças inflamatórias e metabólicas crônicas. Além disso, ferramentas epigenéticas despontam como potenciais marcadores prognósticos, diagnósticos e terapêuticos, ampliando as perspectivas no campo da prevenção em saúde.
Diante dessas lacunas, o presente estudo tem como objetivo explorar os efeitos da nutrição na infância e na adolescência sobre vias inflamatórias e metabólicas, por meio de modificações epigenéticas associadas a diferentes desfechos de saúde na vida adulta.
A revisão sistemática foi conduzida a partir de um protocolo previamente definido, seguindo as diretrizes PRISMA, e registrada na plataforma Open Science Framework, assegurando transparência e rastreabilidade metodológica. A busca bibliográfica foi realizada nas bases PubMed, Cochrane, Science Direct, Scopus e Google Scholar, abrangendo publicações desde a criação de cada base até 31 de outubro de 2024. A seleção dos estudos foi orientada pelo modelo PICOS, que definiu de forma estruturada a população, as exposições ou intervenções, os comparadores, os desfechos e os delineamentos elegíveis.
Foram elegíveis estudos originais que examinaram o efeito de hábitos alimentares saudáveis e não saudáveis sobre os mecanismos de regulação e modificação epigenética em crianças e adolescentes de 1 a 19 anos de idade, de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde para crianças e adolescentes. Os desfechos do estudo foram todos os mecanismos epigenéticos envolvidos no processo de regulação gênica, ou seja, metilação do DNA, presença de RNAs não codificantes (miRNAs e outros) e todas as modificações de histonas (metilação, fosforilação, acetilação). Estudos com outras faixas etárias, abordagens transgeracionais ou sem associação direta entre nutrição e epigenética foram excluídos. A seleção foi realizada por dois autores de forma independente, e a qualidade metodológica foi avaliada por instrumentos validados para estudos observacionais e ensaios clínicos randomizados.
Os dados foram extraídos por meio de planilha padronizada, incluindo características do estudo, população, exposição alimentar e desfechos. A qualidade metodológica foi avaliada com a Escala de Newcastle-Ottawa para estudos observacionais e a ferramenta Risk of Bias 2 para ensaios clínicos randomizados.
A busca identificou 4.829 estudos, dos quais 17 atenderam aos critérios de elegibilidade (nove estudos observacionais – cinco transversais, dois de coorte e dois de caso-controle) e oito foram estudos de intervenção (seis ensaios clínicos randomizados e dois não randomizados). Os estudos incluídos compreenderam delineamentos observacionais e de intervenção, com qualidade metodológica predominantemente elevada e variação limitada no risco de viés entre os ensaios clínicos.
Observacionais:
- Caso- controle
Como resultados, ambos os estudos de caso-controle analisados derivam de ensaios clínicos pediátricos que compararam os efeitos da nutrição parenteral precoce x tardia em crianças internadas em unidades de terapia intensiva, tendo como referência um grupo de crianças saudáveis com características demográficas semelhantes. No primeiro estudo, os pesquisadores analisaram regiões específicas do DNA chamadas sítios CpG, que são locais importantes para o controle da expressão gênica. Eles observaram que, em 159 desses sítios, as crianças internadas na UTI pediátrica apresentavam padrões de metilação diferentes daqueles encontrados em crianças saudáveis – indicando que o ambiente de internação e o estado clínico estavam associados a alterações epigenéticas mensuráveis.
Além disso, o tipo de suporte nutricional teve um papel relevante nesses achados. A nutrição parenteral iniciada precocemente — especialmente a maior oferta de aminoácidos — intensificou as alterações de metilação em cerca de um quarto desses sítios CpG. Isso sugere que, além da condição clínica, a estratégia nutricional adotada pode modular diretamente mecanismos epigenéticos em crianças criticamente enfermas. No segundo estudo, observou-se que os padrões de metilação do DNA em crianças hospitalizadas diferiram progressivamente daqueles encontrados em crianças saudáveis. Essas diferenças foram identificadas em 64,6% dos 147 sítios CpG no terceiro dia de internação, aumentando para 72,8% no quinto dia e alcançando 90,5% no sétimo dia, indicando um acúmulo de alterações epigenéticas ao longo do tempo.
- Estudos transversais
No mesmo cenário, três estudos transversais demonstraram que alterações nos níveis de metilação do DNA — em ilhas CpG, regiões adjacentes e sítios específicos — estiveram significativamente associadas à adiposidade visceral e a à inflamação. Em contraste, outro estudo transversal não identificou diferenças nos padrões de metilação entre bebês sensibilizados e não sensibilizados a alimentos como amendoim, ovo ou leite de vaca. Por outro lado, uma investigação mais recente encontrou associações relevantes entre a ingestão de nutrientes na infância e a metilação de genes diretamente ligados à obesidade, incluindo o NRF-1, o FTO e o receptor de leptina (LEPR), reforçando o papel da alimentação na regulação epigenética desde cedo.
- Estudos de coorte
Entre os estudos de coorte, verificou-se que um escore de metilação apresentou associação significativa com o peso corporal, o índice de massa corporal (IMC), as variações no escore de desvio padrão (SDS) — indicador da posição da criança em relação aos padrões de crescimento esperados para idade e sexo — e a redução da massa gorda após a intervenção. Em outro estudo, os efeitos negativos da nutrição parenteral precoce sobre o comportamento e a saúde emocional, incluindo sintomas internalizantes e externalizantes, foram atribuídos a alterações desfavoráveis na metilação de 37 sítios CpG.
Intervenção:
- Ensaio clínico randomizado
Entre os estudos de intervenção, um ensaio clínico randomizado avaliou o efeito de uma suplementação composta por vitaminas, minerais, aminoácidos e antioxidantes sobre a metilação do DNA em crianças com TDAH. Embora tenha sido observada uma tendência geral ao aumento da metilação em grande parte dos sítios CpG analisados, essas alterações não se mantiveram significativas após ajustes estatísticos, sugerindo que a suplementação promoveu mudanças discretas e difusas, sem impacto direto em genes específicos associados ao transtorno.
Em crianças com síndrome de Angelman, dois estudos investigaram a suplementação com betaína e folato, nutrientes doadores de grupos metil, com o objetivo de estimular a ativação de um gene normalmente silenciado. Os resultados não demonstraram melhorias significativas no desenvolvimento nem alterações consistentes na metilação do DNA, sendo observada apenas uma leve redução nos níveis de hiperatividade em um dos grupos suplementados.
No mesmo contexto, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo avaliou os efeitos de um suplemento nutricional com ação anti-inflamatória, composto por ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa, vitamina C, α-tocoferol, extrato de chá verde e licopeno, administrado por oito semanas a adolescentes com sobrepeso e obesidade. Os níveis de adiponectina foram mantidos após o uso do suplemento, enquanto esses níveis diminuíram no grupo placebo. Além disso, observou-se redução dos valores de HOMA-IR em parte dos participantes, indicando melhora da sensibilidade à insulina.
Um ensaio clínico randomizado avaliou os efeitos da suplementação com vitamina B12 e/ou folato sobre a metilação do DNA em escala genômica. Embora não tenham sido observadas diferenças antes da intervenção, a suplementação com vitamina B12 — isoladamente ou combinada ao folato — promoveu alterações significativas nos padrões de metilação em milhares de sítios CpG. Em contraste, a suplementação apenas com folato resultou em mudanças semelhantes às observadas no grupo placebo, sugerindo variações temporais independentes da intervenção. De modo geral, os achados indicam que a vitamina B12 pode modular genes metabolicamente relevantes associados à obesidade, resistência à insulina e diabetes tipo 2, inclusive por meio de alterações epigenéticas em regiões regulatórias de microRNAs.
Resultados semelhantes foram observados em um estudo com atletas adolescentes, no qual o consumo de suco de uva esteve associado à redução da peroxidação lipídica e do dano ao DNA após exercício intenso, embora não tenham sido detectadas alterações em marcadores inflamatórios, enzimas musculares ou na acetilação da histona H4. Já um estudo de intervenção não randomizado demonstrou que mudanças sustentadas no estilo de vida — combinando dieta mediterrânea personalizada e atividade física por um ano — levaram a modificações significativas na metilação do DNA, correlacionadas a indicadores metabólicos e de composição corporal. Por fim, um ensaio clínico recente apontou que a expressão do microRNA miR-221-3p está envolvida em múltiplas vias relacionadas à obesidade infantil, reforçando o papel dos mecanismos epigenéticos na regulação metabólica durante a infância e a adolescência.
Os resultados desta revisão sistemática reforçam o papel central da nutrição na modulação de mecanismos epigenéticos durante a infância e adolescência, períodos críticos para o crescimento e desenvolvimento. Compreender como a dieta influencia a expressão gênica por meio de alterações epigenéticas abre caminhos promissores para estratégias de nutrição personalizada, com potencial para prevenir ou melhorar o manejo de doenças crônicas pediátricas.
A nutrição personalizada tem ganhado destaque por integrar dieta, metabolismo e genoma individual, oferecendo uma abordagem mais precisa para prevenir obesidade e distúrbios metabólicos. O ciclo metabólico C1 produz a S-adenosilmetionina (SAM-e), principal doadora de grupos metil utilizados na metilação do DNA – é uma via muito interessante pela qual influências ambientais, como a dieta, podem modificar diretamente o perfil de metilação dos indivíduos. Alterações na disponibilidade dessa molécula, influenciadas pela alimentação, podem modificar padrões de metilação e, consequentemente, a expressão gênica, impactando o fenótipo metabólico.
Estudos com crianças com síndrome de Angelman mostraram que suplementos como betaína, folato e vitamina B12 são seguros, mas ainda não produzem mudanças clínicas expressivas — embora pequenas tendências indiquem que doses maiores ou compostos mais potentes possam ser mais eficazes. Em intervenções de curto prazo, o efeito sobre a metilação do DNA também foi limitado, destacando que o tempo de exposição é crucial.
Outros estudos sugerem que padrões epigenéticos podem prever como cada criança responde a intervenções nutricionais. Suplementação com vitamina B12 e ácido fólico alterou a metilação de genes ligados à obesidade, resistência à insulina e risco de diabetes tipo 2. MicroRNAs, como o miR-221-3p, mostraram papel importante na obesidade abdominal, podendo servir como biomarcadores para identificar crianças com maior risco e orientar intervenções.
A qualidade da gordura e o consumo de fibras também se mostram decisivos. Gorduras ruins e excesso de açúcares alteram vias metabólicas e inflamatórias, enquanto fibras estão associadas a mudanças epigenéticas que reduzem inflamação e acúmulo de gordura visceral. Alguns estudos ainda apontaram que até em doenças respiratórias, como a asma infantil, nutrientes doadores de grupos metil melhoraram a qualidade de vida, sugerindo que a dieta pode modular respostas inflamatórias de forma significativa.
No fim, estes achados mostram que a alimentação vai muito além de calorias: ela atua no nível genético, moldando como o corpo se desenvolve e responde ao ambiente. Nutrição e epigenética andam lado a lado, oferecendo novas possibilidades para proteger a saúde das crianças desde cedo.
Pesquisas futuras devem explorar como intervenções nutricionais mais longas ou com doadores de grupos metil mais potentes podem influenciar a metilação do DNA e outros mecanismos epigenéticos, como histonas e RNAs não codificantes, para explicar os efeitos da dieta sobre obesidade, diabetes e inflamação em crianças e adolescentes. Ensaios clínicos mais robustos são essenciais para compreender melhor essas relações.
Esta revisão sistemática, baseada em 17 estudos, destacou o potencial dos mecanismos epigenéticos como ferramentas para prever a resposta de crianças e adolescentes a intervenções nutricionais. Os perfis epigenéticos individuais, modelados por escores cumulativos de CpGs diferencialmente metiladas, mostraram-se promissores para orientar estratégias personalizadas. Embora a suplementação com nutrientes doadores de grupos metil não tenha gerado melhorias diretas nos fenótipos das doenças-alvo, observou-se tendência de benefícios em alguns parâmetros avaliados, sugerindo que alterações na metilação global do DNA podem ser exploradas em estudos futuros com intervenções mais longas ou com doadores de metila mais potentes.
O objetivo final é utilizar esse conhecimento para estruturar programas de educação em saúde e nutrição, voltados à prevenção e à promoção de hábitos saudáveis. Intervenções em escolas podem ampliar o entendimento dos alunos sobre nutrientes, padrões alimentares, interação com o genoma e mecanismos epigenéticos, além de reforçar a importância da dieta e da atividade física na regulação genética, incentivando mudanças duradouras no comportamento e na saúde de crianças e adolescentes.
Fonte: Gkiouleka M, Karalexi M, Sergentanis TN, Nouvakis D, Proikaki S, Kornarou E, Vassilakou T. The Epigenetic Role of Nutrition Among Children and Adolescents: A Systematic Literature Review. Children (Basel). 2025 Jan 27;12(2):143. doi: 10.3390/children12020143. PMID: 40003245; PMCID: PMC11854644.
Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11854644/
